Leukemie

Leukemie ontstaat door veranderingen in het DNA. Dit gebeurt alleen in de leukemiecellen en niet in de gezonde cellen. Ons onderzoek richt zich op het vinden van de afwijkingen in het DNA die ervoor zorgen dat de leukemiecel gaat delen en woekeren terwijl dit niet bij de gezonde cellen gebeurt. Dit onderzoek is nodig om uit te vinden waarom de ene patiënt wel gevoelig is voor medicijnen terwijl de andere patiënt juist ongevoelig is en de leukemie niet goed behandeld kan worden. Met dit onderzoek hopen we betere criteria voor de diagnose en behandeling van kinderleukemie te ontwikkelen en de keuze en gebruik van medicijnen hierop af te stemmen ('targeted therapy').

Onderzoeker: dr. Judith de Boer
In de afgelopen jaren hebben we vele verschillende kenmerken van leukemiecellen kunnen meten in het laboratorium. In dit onderzoek koppelen we al deze gegevens aan elkaar en zoeken we met behulp van computerberekeningen (bio-informatica) naar nieuwe verbanden tussen die kenmerken. Op deze manier hebben we het afgelopen jaar een paar afwijkingen in het DNA gevonden die ons helpen meer over leukemie te begrijpen. Momenteel worden in het laboratorium deze eerste bevindingen bevestigd met biologische studies (onderzoekers drs.Ingrid Aries, drs.Joao Marchante en drs.Arian van der Veer). We hebben onder andere aanwijzingen gevonden voor oorzaken van ongevoeligheid voor het belangrijke anti-leukemie medicijn prednison en afwijkingen in het DNA van een nieuw type van kinderleukemie, zogenaamde BCRABL1-achtige leukemia.

Onderzoeker: dr. Joao Marchante
In 2009 hebben we een nieuwe variant van kinderleukemie ontdekt, de zogenaamde BCRABL1-achtige leukemie (Den Boer, Lancet Oncology 2009). Sinds deze ontdekking zijn we op zoek naar de afwijkingen in het DNA die deze leukemiesoort kunnen verklaren, mede met hulp van Judith Boer, Arian van der Veer en andere onderzoekers binnen de onderzoeksgroep van Den Boer. In het afgelopen jaar hebben we een reeks genen ontdekt die anders zijn in de BCRABL1-achtige leukemiecellen. Deze genen worden nu onderzocht op hun functie en belang voor het ontstaan en ongecontroleerd groeien van leukemie. We hebben onder andere gevonden dat voor deze vorm van leukemie het micromilieu in het beenmerg waar de leukemiecellen zich bevinden een belangrijke rol speelt.

Onderzoekers: dr. Judith Boer en drs. Leila Mohammadi Khankahdani
In leukemie staan vele genen aan en andere genen staan juist weer uit. Dit patroon van aan- en uitgezette genen wordt een gen expressieprofiel genoemd. Een dergelijk profiel kan gebruikt worden om het type van leukemie te bepalen, zogenaamde classificatie van leukemie. In ons voorgaand onderzoek hebben we aangetoond dat een gen expressieprofiel heel betrouwbaar is om de diagnose van leukemie-type te voorspellen. In samenwerking met alle Nederlandse kinderoncologische ziekenhuizen verenigd in de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION) onderzoeken we momenteel hoe vaak dit profiel de diagnose van leukemie goed voorspelt in vergelijking met de huidige gangbare diagnostische testen. Het werk van Judith Boer en Leila Mohammadi Khankahdani richt zich op de bio-statistische onderbouwing van de onderzoeksresultaten.

Onderzoeker: dr. Ellen Turenhout
MicroRNAs zijn kleine moleculen die de activiteit van vele genen in ons lichaam reguleren. Als de activiteit van bepaalde genen verstoord is, kan kanker ontstaan. In dit onderzoek wordt onderzocht welke microRNA's belangrijk zijn voor acute lymfatische leukemie, de meest voorkomende vorm van kanker bij kinderen. Dit hebben we gedaan door microRNA's te identificeren met een techniek die ook wordt gebruikt voor het in kaart brengen (oftewel sequencen) van het totale menselijke DNA. Hiermee hebben we ruim 800 nieuwe en bekende microRNA's ontdekt. Veelal kwamen deze microRNA's wel in de leukemiecellen van patiënten voor, maar niet in dat van gezonde personen. We hebben ook aangetoond dat specifieke microRNA's bij bepaalde typen leukemie voorkomen en de genezingskans van kinderen met leukemie voorspellen. Sommige microRNA's zijn uitgeschakeld in leukemiecellen door zogenaamde 'DNA-methylering'. Door methylering staan microRNA genen als het ware "op slot". Behandeling met het medicijn zebularine verwijderde de methylgroepen en maakte de microRNA's weer actief.

Het onderzoek van drs. Diana Schotte met hulp van de research analiste Ellen Turenhout vormt een eerste aanzet om het belang van microRNA's bij kinderleukemie te doorgronden. Het vervolgonderzoek van drs. Farhad Akbari Moqadam en Ellen Turenhout richt zich op welke eiwitten onder controle staan van deze microRNA's. Deze kennis is nodig om rationeel naar andere behandelmogelijkheden voor leukemie te zoeken.

MicroRNA's in Acute Lymfatische Leukemie bij Kinderen: kleine spelers met grote potentie. Proefschrift ter verkrijging van de graad als Doctor, Diana Schotte, verdediging 28 september 2011. Inhoud: Samenvatting van manuscripten en visie over belang van microRNAs in kinderleukemie.

Schotte, D*, Akbari Moqadam F*, Lange-Turenhout EAM, Chen C, van Ijcken WF, Pieters R, Den Boer ML. Discovery of new microRNAs by small RNAome deep sequencing in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 25, 1389-1399 (2011). * gedeelde 1e auteurschap. Inhoud: Beschrijving ontdekking van >800 microRNA genen die belangrijk kunnen zijn voor het begrijpen van leukemie en de respons op medicijnen.

Schotte D, Pieters R, Den Boer ML. MicroRNAs in acute leukemia: from biological players to clinical contributors. Leukemia, in druk (24 June 2011). Inhoud: Uitgebreid review (samenvatting van de literatuur) over de rol van microRNAs in leukemie. Dit review is geselecteerd voor de 'spotlight' serie van onderzoek over microRNAs door het tijdschrift 'Leukemia'.

Stumpel DJPM*, Schotte D*, Lange-Turenhout, EAM, Schneider P, Seslija L, De Menezes RX, Marquez VE, Pieters R, Den Boer ML*, Stam RW*. Hypermethylation of specific microRNA genes in MLL-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia: Major matters at a micro scale. Leukemia 25, 429-439 (2011). * gedeelde eerste en laatste auteurschap. Inhoud: Beschrijving hoe microRNAs functioneel aan en uitgezet worden in een leukemiecel.

Schotte D, De Menezes RX, Akbari Moqadam F, Mohammadi Khankahdani L, Lange-Turenhout E, Chen C, Pieters R, Den Boer ML. MicroRNAs characterize genetic diversity and drug resistance in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 96, 703-711 (2011). Inhoud: Inventarisatie welke microRNAs afwijkend zijn tussen types van leukemie en normale bloedcellen, en tussen medicijn-gevoelige en –ongevoelige leukemiecellen.

Schotte D, Lange-Turenhout EA, Stumpel DJ, Stam RW, Buijs-Gladdines JG, Meijerink JP, Pieters R, Den Boer ML. Expression of miR-196b is not exclusively MLL-driven but especially linked to activation of HOXA genes in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 95, 1675-1682 (2010). Inhoud: Vondst van een specifiek microRNA (miR-196b) waarvan de expressie (het 'aan' staan van de microRNA) altijd samenvalt met het aanstaan van andere genen, zogenaamde HOXA-genen, welke kenmerkend is voor een onrijpe vorm van leukemie.

Den Boer ML, Van Slegtenhorst M, De Menezes RX, Cheok MH, Buijs-Gladdines JGCAM, Peters TCJM, Van Zutven LJCM, Beverloo HB, Van der Spek PJ, Escherich G, Horstmann MA, Janka-Schaub GE, Kamps WA, Evans WE, Pieters R. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncology, 10:125-134 (2009). Inhoud: Ontdekking van een nieuw type van leukemie (BCRABL1-achtige leukemie) en de potentie van een gen expressieprofiel gebaseerd op 110 genen om de diagnose van leukemie-type vast te kunnen stellen.

Balgobind BV, van den Heuvel-Eibrink MM, Menezes RX, Reinhardt D, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, van Wering ER, Kaspers GJ, Cloos J, de Bont ES, Cayuela JM, Baruchel A, Meyer C, Marschalek R, Trka J, Stary J, Beverloo HB, Pieters R, Zwaan CM, Den Boer ML. Evaluation of gene expression signatures predictive for cytogenetic and molecular subtypes of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 96, 221-230 (2011). Inhoud: Beschrijving van uniek gen expressieprofiel te gebruiken voor diagnose van acute myeloide leukemie.

Escherich G, Tröger A, Göbel U, Graubner U, Pekrun A, Jorch N, Kaspers GJL, Zimmermann M, Zur Stadt U, Kazemier KM, Pieters R, Den Boer ML, Horstmann M, Janka GE. The long-term impact of in vitro drug sensitivity testing on risk stratification and treatment outcome in acute lymphoblastic leukemia of childhood (CoALL 06-97). Haematologica 96, 854-862 (2011). Inhoud: Beschrijving van klinisch belang van een laboratoriumtest waarin de ongevoeligheid van leukemiecellen voor medicijnen wordt bepaald.