IBAN NL16ABNA0500334323 t.n.v. Stichting KOCR te Rotterdam

Leukemie

Hieronder vind u informatie, publicaties en uitleg over diverse Leukemie onderzoeken die medegefinancierd zijn door Stichting KOCR:

Doel van het leukemie-onderzoek
Leukemie ontstaat door veranderingen in het DNA. Dit gebeurt alleen in de leukemiecellen en niet in de gezonde cellen. Ons onderzoek richt zich op het vinden van de afwijkingen in het DNA die ervoor zorgen dat de leukemiecel gaat delen en woekeren terwijl dit niet bij de gezonde cellen gebeurt. Dit onderzoek is nodig om uit te vinden waarom de ene patiënt wel gevoelig is voor medicijnen terwijl de andere patiënt juist ongevoelig is en de leukemie niet goed behandeld kan worden. Met dit onderzoek hopen we betere criteria voor de diagnose en behandeling van kinderleukemie te ontwikkelen en de keuze en gebruik van medicijnen hierop af te stemmen ('targeted therapy of precision medicine').

Lopende onderzoeksprojecten met als projectleider Prof.dr. Monique den Boer

Onderzoeker: dr. Judith de Boer
In de afgelopen jaren hebben we vele verschillende kenmerken van leukemiecellen kunnen meten in het laboratorium. In dit onderzoek koppelen we al deze gegevens aan elkaar en zoeken we met behulp van computerberekeningen (bio-informatica) naar nieuwe verbanden tussen die kenmerken. Op deze manier hebben we de afgelopen jaren een paar afwijkingen in het DNA gevonden die ons helpen meer over leukemie te begrijpen. Zo begrijpen we nu beter hoe ongevoeligheid voor prednisolone (het belangrijkste medicijn in de behandeling van kinder acute lymfatische leukemie) wordt veroorzaakt. We hebben ontdekt welke ontsnappingsroutes de ongevoelige leukemiecellen aanschakelen. Deze kennis biedt aanknopingspunten hoe ongevoelige cellen weer gevoelig gemaakt kunnen worden voor dit belangrijke cytostaticum. De resultaten van dit onderzoek staan vermeld in het proefschrift en publicaties van Ingrid Ariës.

Onderzoeker: Joao Marchante en Bob de Rooij
In 2009 hebben we een nieuwe variant van kinderleukemie ontdekt, de zogenaamde BCRABL1-achtige leukemie (Den Boer, Lancet Oncology 2009). Sinds deze ontdekking zijn we op zoek naar de afwijkingen in het DNA die deze leukemiesoort kunnen verklaren, mede met hulp van Judith Boer en andere onderzoekers binnen de onderzoeksgroep van Prof. Den Boer. In het afgelopen jaar hebben we een reeks genen ontdekt die anders zijn in de BCRABL1-achtige leukemiecellen. Een van de genen is Ikaros, een gen betrokken bij de normale bloedcel ontwikkeling. Dit gen is niet meer functioneel en daardoor kunnen de leukemiecellen gaan woekeren. Afwijkingen in Ikaros zijn bepalend voor de prognose van de patiënt. Deze nieuwe vondst wordt daarom nu toegepast in de behandeling van kinderen met leukemie; kinderen met deze afwijking in hun leukemiecellen worden 1 jaar langer behandeld om de kans op uitgroei van leukemiecellen te verminderen. Dit is onderzoek is een sleutelvoorbeeld van bench-to-bedside onderzoek en werd mede met financiële support van St. KOCR gerealiseerd. De resultaten staan vermeld in het proefschrift en publicaties van Arian van der Veer. Behalve Ikaros zijn er nog meer genen gevonden die afwijkend zijn in BCR-ABL1-achtige leukemie. Joao Marchante en Bob de Rooij doen experimenteel werk naar het belang van deze genen voor het woekeren en therapie-ongevoeligheid van de leukemiecellen. In het afgelopen jaar is ontdekt dat het micromilieu (de plaats in de botten waar de leukemiecellen zich bevinden) een belangrijke rol. Door de interactie tussen leukemiecellen en het micromilieu te verbreken, gaan leukemiecellen sneller dood. Bovendien hebben we gevonden dat de afwijkingen in genen in BCR-ABL1-achtige leukemie leiden tot overprikkeling van signaaleiwitten in de leukemiecellen. Deze hyperactiviteit vormt een goed aangrijpingspunt voor medicijnen die gericht zijn tegen deze eiwitten (precision medicine of ook wel targeted therapy genoemd). In het laboratorium voeren we momenteel studies uit die moeten aantonen hoe effectief deze medicijnen zijn in leukemiecellen van kinderen. Dit zogenaamde pre-klinisch bewijs is nodig alvorens dergelijke medicijnen in de klinische praktijk mogen worden toegepast. Zowel Joao Marchante als Bob de Rooij zijn momenteel hun bevindingen aan het opschrijven ter publicatie in de vakbladen.

In voorgaande jaren hebben de onderzoekers Diana Schotte en Farhad Akbari Mogadam het belang van de sturende werking van microRNAs in leukemiecellen onderzocht. Dit werk heeft een aantal nieuwe microRNA genen opgeleverd waar wereldwijd verder onderzoek aan wordt verricht. Bovendien is duidelijk geworden dat microRNAs vooral de functie van andere genen beïnvloeden. Dit werk heeft belangrijk inzicht opgeleverd dat microRNAs niet geschikt zijn als diagnostisch instrument of als aangrijpingspunt voor nieuwe medicijnen. De resultaten van dit onderzoek staan vermeld in de proefschriften en publicaties van Diana Schotte en Farhad Akbari Moqadam.

Recente proefschriften (ter verkrijging van de academische Doctor titel):
D. Schotte MicroRNAs in pediatric acute lymphoblastic leukemia: small players with huge potential. Gepromoveerd op 28 september 2011.
F. Akbari Moqadam MicroRNA-targeted genes in pediatric acute leukemia. Gepromoveerd op 8 januari 2014.
I.M.A.A. Ariës Mechanisms of drug resistance in pediatric acute leukemia. Gepromoveerd op 12 maart 2014.
A. Van der Veer Characterization of a newly discovered poor-prognostic genetic subtype of acute lymphoblastic leukemia: BCRABL1-like ALL. Gepromoveerd op 28 mei 2014.
Publicaties laatste 3 jaar:
  1. Ariës IM, Jerchel Is, van den Dungen ESR, Van den Berk LCJ, Boer JM, Horstmann MA, Escherich G, Pieters R, Den Boer ML. EMP1, a novel poor prognostic factor in pediatric leukemia regulates prednisolone resistance, cell proliferation, migration and adhesion. Leukemia, Feb 20, in druk (2014)
  2. Van der Veer A, Van der Velden VHJ, Willemse ME, Hoogeveen PG, Petricoin EF, Beverloo HB, Escherich G, Horstmann MA, Pieters R, Den Boer ML. Interference with pre-B-cell receptor signaling offers a therapeutic option for TCF3-rearranged childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood Cancer J, Feb 14:e181. (2014)
  3. Van der Veer A, Zaliova M, Mottadelli F, De Lorenzo P, Te Kronnie G, Harrison CJ, Cavé H, Trka J, Saha V, Schrappe M, Pieters R, Biondi A, Valsecchi MG, Stanulla M, Den Boer ML, Cazzaniga G. IKZF1 status as a prognostic feature in BCR-ABL1-positive childhood ALL. Blood 123, 1691-1698 (2014).
  4. Akbari Moqadam F, Boer JM, Lange-Turenhout EAM, Pieters R, Den Boer ML. Altered expression of miR-24, miR-126 and miR-365 does not affect the viability of TCF3-rearranged leukemic cells. Leukemia 28, 1008-1014 (2014).
  5. Akbari Moqadam F, Lange-Turenhout EAM, van der Veer A, Marchante JRM, Boer JM, Pieters R, Den Boer ML. MiRNA signature in BCR-ABL1-positive and BCR-ABL1-like childhood acute lymphoblastic leukemia; similarities and dissimilarities. Leukemia and Lymphoma (2014), in druk.
  6. Ariës IM, Hansen BR, Koch T, van den Dungen ESR, Evans WE, Pieters R, Den Boer ML. The synergism of MCL1 and glycolysis on pediatric lymphoblastic leukemia cell survival and prednisolone resistance. Haematologica 98, 1905-1911 (2013).
  7. Ariës IM, Van den Dungen ER, Pieters R, Den Boer ML. The NR4A orphan nuclear receptors do not confer prednisolone resistance in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 28, 422-425 (2014).
  8. Van der Veer A, Waanders E, Pieters R, Willemse ME, Van Reijmersdal SV, Russell LJ, Harrison CJ, Evans WE, Van der Velden VHJ, Hoogerbrugge PM, Van Leeuwen F, Escherich G, Horstmann MA, Mohammadi Khankahdani L, Rizopoulos D, De Groot-Kruseman HA, Sonneveld E, Kuiper RP, Den Boer ML. Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood 122, 2622-2629 (2013).
  9. Akbari Moqadam F, Lange-Turenhout EAM, Ariës IM, Pieters R, Den Boer ML. MiR-125b, miR-100 and miR-99a co-regulate vincristine resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia Research 37, 1315-21 (2013).
  10. Mangolini M, De Boer J, Walf-Vorderwülbecke V, Pieters R, Den Boer ML, Williams O. STAT3 mediates oncogenic addiction to TEL-AML1 in t(12;21) acute lymphoblastic leukemia. Blood 122, 542-549 (2013).
  11. Akbari Moqadam F, Pieters R, Den Boer ML. The hunting of targets: challenge in miRNA research. Leukemia 27, 16-23 (2013).
  12. Arabi A, Ullah K, Branca RM, Johansson J, Bandarra D, Haneklaus M, Fu J, Ariës I, Nilsson P, Den Boer ML, Pokrovskaja K, Grandér D, Xiao G, Rocha S, Lethiö J, Sangfelt O. Proteomic screen reveals Fbw7 as modulator of the NK-κB pathway. Nat Commun 3, 976 (2012).
  13. Buitenkamp TD, Pieters R, Gallimore NE, Van der Veer A, Meijerink JP, Beverloo HB, Zimmermann M, De Haas V, Richards SM, Vora AJ, Mitchell CD, Russell LJ, Schwab C, Harrison CJ, Moorman AV, Van den Heuvel-Eibrink MM, Den Boer ML, Zwaan CM. Outcome in children with Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia 26, 2204-2211 (2012).
  14. Schotte D, Pieters R, Den Boer ML. MicroRNAs in acute leukemia: from biological players to clinical contributors. Leukemia 26, 1-12 (2012).
  15. Schotte D, Akbari Moqadam F, Lange-Turenhout EAM, Chen C, van Ijcken WF, Pieters R, Den Boer ML. Discovery of new microRNAs by small RNAome deep sequencing in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 25, 1389-1399 (2011).
  16. Escherich G, Tröger A, Göbel U, Graubner U, Pekrun A, Jorch N, Kaspers GJL, Zimmermann M, Zur Stadt U, Kazemier KM, Pieters R, Den Boer ML, Horstmann M, Janka GE. The long-term impact of in vitro drug sensitivity testing on risk stratification and treatment outcome in acute lymphoblastic leukemia of childhood (CoALL 06-97). Haematologica 96, 854-862 (2011).
  17. Stumpel DJPM*, Schotte D*, Lange-Turenhout, EAM, Schneider P, Seslija L, De Menezes RX, Marquez VE, Pieters R, Den Boer ML, Stam RW. Hypermethylation of specific microRNA genes in MLL-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia: Major matters at a micro scale. Leukemia 25, 429-439 (2011).
  18. Schotte D, De Menezes RX, Akbari Moqadam F, Mohammadi Khankahdani L, Lange-Turenhout E, Chen C, Pieters R, Den Boer ML. MicroRNAs characterize genetic diversity and drug resistance in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 96, 703-711 (2011).

Lopende onderzoeksprojecten met als projectleider Dr. Ronald Stam

Onderzoeker: Sandra Mimoso Pinhanços.
Leukemie bij zuigelingen (jonger dan 1 jaar) wordt bijna altijd veroorzaakt door afwijkingen in het zogenaamde MLL gen. Wanneer de leukemiecellen van de patiënten MLL afwijkingen vertonen, nemen de kansen op genezing aanzienlijk af naar ongeveer 40%.Een belangrijk aandeel in het tot stand komen van deze slechte prognose voor uitgerekend deze zeer jonge kinderen, is ongevoeligheid tegen de bestaande medicatie. Het is dan ook van groot belang dat er spoedig betere behandelingen worden ontwikkeld. Om dit te bewerkstelligen dienen we echter veel beter te begrijpen hoe afwijkingen in het MLL gen leiden tot leukemie. Om dit te bestuderen brengen we in ons laboratorium MLL afwijkingen aan in menselijke bloedcellen, om deze vervolgens in te spuiten in muizen. Het idee is dat deze muizen na verloop van tijd leukemie zullen ontwikkelen, hetgeen ons de mogelijkheid biedt de gevolgen van de MLL afwijkingen te bestuderen alvorens de leukemie tot stand is gekomen. Wanneer we met behulp van dit muizenmodel goed gaan begrijpen hoe MLL afwijkingen leukemie veroorzaken, zullen we vele nieuw aanknopingspunten kunnen vinden voor een betere behandeling van zuigelingen met dit type leukemie. Tezamen met haar collega’s Dr. Patricia Garrido Castro en Dr. Eddy van Roon, werkt Drs. Pinhanços aan dit specifieke onderzoek.

Recente proefschriften (ter verkrijging van de academische Doctor titel):
D. Stumpel Epigenetics in MLL-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Gepromoveerd op 5 september 2012.
Publikaties laatste 3 jaar:
  1. Driessen, E.M., van Roon, E.H., Spijkers-Hagelstein, J.A., Schneider, P., de Lorenzo, P., Valsecchi, M.G., Pieters, R., and Stam, R.W.: Frequencies and prognostic impact of RAS mutations in MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia in infants. Haematologica 98(6):937-44 (2013).
  2. Stumpel, D.J., Schneider, P., van Roon, E.H., Pieters, R., and Stam, R.W.: Absence of global hypomethylation in promoter hypermethylated Mixed Lineage Leukaemia-rearranged infant acute lymphoblastic leukaemia. Eur J Cancer 49(1):175-84 (2013).

Lopende onderzoeksprojecten met als projectleider Dr. Jules Meijerink

Onderzoeker: Wilco Smits
T-cel acute lymfatische leukemie bij kinderen is een vorm van bloedcel kanker met een hoge kans op terugkeer van de ziekte tijdens en na behandeling. Het is belangrijk om afwijkingen in het genetische materiaal van de leukemiecellen te ontdekken die voorspellend zijn voor de agressiviteit van de ziekte en daarbij behorende genezingskans. In ons laboratorium wordt bestudeerd hoe kapotte leukemiegenen de normale bloedcel ontwikkeling verstoren. Een beter begrip van het ontstaan en verloop van deze vorm van leukemie zal meer inzicht geven in de mogelijkheden voor een meer gerichte therapie en de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.

Recente proefschriften (ter verkrijging van de academische Doctor titel):
I. Homminga Profiles and oncogenes in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Gepromoveerd op 30 november 2011.
F. Duijkers From epigenetics to genetics in neuroblastoma. Gepromoveerd op 30 mei 2012.
Publikaties laatste 3 jaar:
  1. Mendes, R.D., Sarmento, L.M., Canté-Barrett, K., Zuurbier, L., Buijs-Gladdines J.G.C.A.M., Póvoa, V., Smits, W.K., Abecasis, M., J. Yunes, A., Sonneveld, E., Horstmann, M.A., Pieters, R., Barata, J.T. and Meijerink, J.P.P. PTEN micro-deletions in T-cell acute lymphoblastic leukemia are caused by illegitimate RAG-mediated recombination events. Blood 2014, June 5 in druk.
  2. Zuurbier, L., Gutierrez, A., Mulighan, A.G., Canté-Barrett, K., Gevaert, A.O., de Rooi, J., Li, Y., Smits, W.K., Jessica GC.A.M. Buijs-Gladdines, J.G.C.A.M., Sonneveld, E., Look, A.T., Horstmann, M., Pieters, R., Meijerink, J.P.P. Immature MEF2C-dysregulated T-cell leukemia patients have an early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia gene signature and typically have non-rearranged T-cell receptors. Haematologica 2014, 99(1):94-102.

Lopende onderzoeksprojecten met als projectleiders Dr. Maarten Fornerod, Dr. Michel Zwaan en Dr. Marry van den Heuvel-Eibrink

Onderzoeker: Jasmijn de Rooij
Kinderen met acute myeloïde leukemie hebben met intensieve chemotherapie 60-70% kans om te overleven. Dit is sterk verbeterd in de afgelopen jaren, maar lijkt nu zijn top te hebben bereikt met de huidige beschikbare medicijnen. Deze therapieën hebben bovendien veel bijwerkingen. In acute myeloïde leukemiecellen zijn er afwijkingen bekend die de cel een leukemiecel maken. Zo lijken afwijkingen die tot verhoging van de zogeheten HOX-genen leiden, een interessante groep om specifiek gerichte medicatie tegen te maken. Hierin vallen ongeveer 60% van alle acute myeloïde leukemieën. Andere onderzoeksgroepen hebben al laten zien dat specifiek gerichte medicatie tegen een HOX-gen verhogende afwijking werkt. Van veel patiënten uit de groep met hoge HOX-genen weten we welke genetische afwijkingen daarvoor zorgt, maar van een deel van de patiënten is dit nog onbekend. Het doel van dit onderzoek is om die resterende afwijkingen te ontrafelen, om zo beter te begrijpen hoe de verhoging van HOX-genen tot stand komt. Uiteindelijk moet dit leiden tot een betere genezing met minder bijwerkingen voor kinderen met acute myeloïde leukemie.

Recente proefschriften (ter verkrijging van de academische Doctor titel):
B. Balgobind Unraveling pediatric MLL-rearranged acute myeloid leukemia. Gepromoveerd op 25 mei 2011.
I. Hollink Molecular aberrations in cytogenetically normal pediatric AML. Gepromoveerd 16 november 2011.
A.C.H. de Vries Molecular aberrations in MDS/JMML. Gepromoveerd op 21 november 2012.
M . Blink Clinical relevance of genetic alterations in acute myeloid leukemia in children with Down syndrome. Gepromoveerd op 6 november 2013.
E.A. Coenen Molecular and genetic aberrations of MLL-rearranged pediatric AML. Gepromoveerd op 26 juni 2013.
A.M. Aalbers Bone marrow failure syndromes and refractory cytopenia. Gepromoveerd op 13 mei 2014.
T. Buitenkamp Clinical relevance of genetic alterations in acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome. Gepromoveerd op 2 juli 2014.
Publikaties laatste 3 jaar:
  1. Sandahl JD, Coenen EA, Forestier E, Harbott J, Johansson B, Kerndrup G, Adachi S, Auvrignon A, Beverloo HB, Cayuela JM, Chilton L, Fornerod M, de Haas V, Harrison CJ, Inaba H, Kaspers GJ, Liang DC, Locatelli F, Masetti R, Perot C, Raimondi SC, Reinhardt K, Tomizawa D, von Neuhoff N, Zecca M, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM, Hasle H. t(6;9)(p22;q34)/DEK-NUP214-rearranged pediatric myeloid leukemia: an international study of 62 patients. Haematologica. 2014 May;99(5):865-72.
  2. De Rooij JD, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, van Galen JF, Berna Beverloo H, Baruchel A, Trka J, Reinhardt D, Sonneveld E, Zimmermann M, Alonzo TA, Pieters R, Meshinchi S, van den Heuvel-Eibrink MM, Zwaan CM. NUP98/JARID1A is a novel recurrent abnormality in pediatric acute megakaryoblastic leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Leukemia. 2013 Dec;27(12):2280-8.
  3. Meyer C, Hofmann J, Burmeister T, Gröger D, Park TS, Emerenciano M, Pombo de Oliveira M, Renneville A, Villarese P, Macintyre E, Cavé H, Clappier E, Mass-Malo K, Zuna J, Trka J, De Braekeleer E, De Braekeleer M, Oh SH, Tsaur G, Fechina L, van der Velden VH, van Dongen JJ, Delabesse E, Binato R, Silva ML, Kustanovich A, Aleinikova O, Harris MH, Lund-Aho T, Juvonen V, Heidenreich O, Vormoor J, Choi WW, Jarosova M, Kolenova A, Bueno C, Menendez P, Wehner S, Eckert C, Talmant P, Tondeur S, Lippert E, Launay E, Henry C, Ballerini P, Lapillone H, Callanan MB, Cayuela JM, Herbaux C, Cazzaniga G, Kakadiya PM, Bohlander S, Ahlmann M, Choi JR, Gameiro P, Lee DS, Krauter J, Cornillet-Lefebvre P, Te Kronnie G, Schäfer BW, Kubetzko S, Alonso CN, zur Stadt U, Sutton R, Venn NC, Izraeli S, Trakhtenbrot L, Madsen HO, Archer P, Hancock J, Cerveira N, Teixeira MR, Lo Nigro L, Möricke A, Stanulla M, Schrappe M, Sedék L, Szczepański T, Zwaan CM, Coenen EA, van den Heuvel-Eibrink MM, Strehl S, Dworzak M, Panzer-Grümayer R, Dingermann T, Klingebiel T, Marschalek R. The MLL recombinome of acute leukemias in 2013. Leukemia. 2013 Nov;27(11):2165-76.
  4. Coenen EA, Zwaan CM, Reinhardt D, Harrison CJ, Haas OA, de Haas V, Mihál V, De Moerloose B, Jeison M, Rubnitz JE, Tomizawa D, Johnston D, Alonzo TA, Hasle H, Auvrignon A, Dworzak M, Pession A, van der Velden VH, Swansbury J, Wong KF, Terui K, Savasan S, Winstanley M, Vaitkeviciene G, Zimmermann M, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM. Pediatric acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;p13), a distinct clinical and biological entity: a collaborative study by the International-Berlin-Frankfurt-Munster AML-study group. Blood. 2013 Oct 10;122(15):2704-13.
  5. Aalbers AM, Calado RT, Young NS, Zwaan CM, Wu C, Kajigaya S, Coenen EA, Baruchel A, Geleijns K, de Haas V, Kaspers GJ, Kuijpers TW, Reinhardt D, Trka J, Zimmermann M, Pieters R, van der Velden VH, van den Heuvel-Eibrink MM. Telomere length and telomerase complex mutations in pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia. 2013 Aug;27(8):1786-9.
  6. Bras AE, van den Heuvel-Eibrink MM, van der Sluijs-Gelling AJ, Coenen EA, Wind H, Zwaan CM, te Marvelde JG, van der Burg M, Gibson B, Rijneveld AW, de Haas V, van Dongen JJ, van der Velden VH. No significant prognostic value of normal precursor B-cell regeneration in paediatric acute myeloid leukaemia after induction treatment. Br J Haematol. 2013 Jun;161(6):861-4.
  7. Coenen EA, Driessen EM, Zwaan CM, Stary J, Baruchel A, de Haas V, de Bont ES, Reinhardt D, Kaspers GJ, Arentsen-Peters ST, Meyer C, Marschalek R, Pieters R, Stam RW, van den Heuvel-Eibrink MM. CBL mutations do not frequently occur in paediatric acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2012 Dec